Mewtwo desperta em um laboratório e descobre que foi clonado a partir do DNA do mítico Mew, criado apenas como experimento. Da Nova Ilha, ele atrai Ash Ketchum, Misty, Brock e outros treinadores com um convite do suposto Mestre Pokémon mais forte do mundo, revelando então seu plano de clonar os Pokémon deles e provar que os originais são inferiores às suas criações. Quando clones e originais partem para a briga, o verdadeiro Mew aparece para encarar o desafio de Mewtwo pessoalmente.