Touta Konoe é um garoto do interior criado pela professora Yukihime e sonha em um dia escalar a grande torre no centro do mundo. Quando caçadores de recompensas o atacam e o ferem de morte, o sangue de Yukihime o torna imortal e revela que ela é Evangeline A.K. McDowell, uma vampira de séculos de idade. Touta deixa a cidade natal para trás e entra na UQ Holder, a sociedade secreta de imortais que ela já liderou. Ambientado décadas depois de Negima!, o mangá segue Touta e seus companheiros imortais por um mundo mais amplo.