Una misteriosa tarjeta telefónica roja olvidada en una cabina termina en manos del estudiante Ageha Yoshina, y días después desaparece sin dejar rastro Sakurako Amamiya, su amiga de la infancia, que llevaba una igual. Buscarla lo arrastra a Psyren, un mundo en ruinas y plagado de monstruos donde los desaparecidos son obligados a jugar un letal juego de supervivencia, mientras sus propios poderes psíquicos latentes empiezan a despertar.