Hibiki Houjou e Kanade Minamino foram amigas de infância até o ginásio afastá-las. Quando o rei Mephisto, de Minor Land, rouba a Partitura Lendária e a transforma numa Melodia da Tristeza, a rainha de Major Land espalha as notas da partitura pela Terra para impedir que a tristeza se alastre. Hibiki e Kanade são escolhidas para virar Cure Melody e Cure Rhythm e recuperá-las, guiadas por Hummy, a gata cantora, e atrapalhadas o tempo todo por Siren, uma cantora que deixou Major Land para trás. Reconstruir a própria amizade pesa tanto quanto enfrentar as forças de Mephisto.